Канадский Университет Альберты: Джерри К. Швальфенберг «Обзор разрешающей роли витамина D в функционрировании имунной системы и клиническое значение дефицита витамина D»

Исследование — витамин Д и иммунитет

В данной научной работе показана роль витамина D в профилактике и лечении ряда заболеваний. В частности — влияние солнечного света на кожу человека, под воздействием которого в организме вырабатывается витамин D3. Витамин D3 защищает от вирусов гриппа, помогая организму выработать природные антибиотики — каталецидины и дефензины, которые создают природный барьер перед любой инфекцией.
Кстати, дезенфины и витамин D3 содержатся в гомогенате трутневого расплода, который входит в состав препарата «Остео-вит D3». Поэтому витаминный комплекс «Остео-Вит» показан к применению в осенне-зимний период для защиты от вирусов, а также для укрепления костной ткани. «Остео-Вит» следует принимать по 1 таблетке утром и вечером под язык.

Университет Альберты,
Эдмонтон, Альберта,
Канада
Автор:
Джерри К. Швальфенберг

DOI 10,1002/mnfr.201000174
Mol. Nutr. Food Res. 2011,
№55, страницы 96 — 108, перевод с англ.

ОБЗОР РЕШАЮЩЕЙ РОЛИ ВИТАМИНА D
В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

В этом обзоре рассматривается решающая роль витамина D в улучшении защитной функции, выработке антимикробных пептидов, включая каталицидин и некоторые дефензины, и иммунной модуляции. Обсуждается функция витамина D в человеческой иммунной системе и в эпителиальных клетках ротовой полости, легких, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, кожи и поверхности глаза. Рассматривались клинические условия, где витамин D может играть роль в предотвращении инфекций, или где он может использоваться как основная или дополняющая терапия вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. На некоторые условия, такие как туберкулёз, псориаз, экзема, болезнь Крона, грудные инфекции, раневые инфекции, грипп, инфекции мочевыводящих путей, инфекции глаз и заживление ран может благоприятно подействовать правильная циркуляция 25(OH)D как субстрата. Представлены клинические заболевания, при которых оптимизация уровней 25(OH)D может благоприятно повлиять или нанести вред, согласно имеющимся на наши дни знаниям. Обсуждается безопасность применения более высоких доз витамина D в различных клинических установках.

Аббревиатуры: БВ – бактериальный вагиноз; ПАММ – патоген-ассоциированная молекулярная модель (PAMP, pathogen-associated molecular pattern); ППР – плацебоподобный рецептор (TLR, toll-like receptor).

1. Обзор роли витамина D в иммунитете и защитных функциях.

Витамин D играет роль основного стимулятора антимикробных пептидов в человеческом иммунитете. Выработка кателицидина и некоторых дефензинов (дефензины hbD-2) в человеческом организме зависит от достаточной циркуляции 25(OH)D. Считается, что локальная выработка 1,25(ОН)2D, активного гормона в разных тканях, может быть предпочтительным способом ответа на антигенные микробные угрозы. 1,25(ОН)2D обладает способностью индуцировать экспрессию кателицидина в клетках бронхов, эпителиальных клетках мочеполовой системы, кератиноцитах и миелоидных клеточных линиях. Локальные поражения или инфекции в большинстве эпителиев приводит к экспрессии кателицидина. Было определено, что врожденный иммунитет и антимикробные пептиды могут защитить нас против бактерий, вирусов и грибков. Кроме того, эти патогены имеют патоген-ассоциированные молекулярные модели (ПАММ), которые относительно инвариантны и разделяемы многими организмами, но не организмом, питающим паразитов.

Рисунок 1. Витамин D: Физиологическое действие и потенциальная польза, выдвигающая на первый план систему врожденного иммунитета.

Таблица адаптирована из: Швальфенберг Дж. Не достаточно витамина D: последствия для здоровья канадцев // Canadian Family Pfisician, 2007, 53(5), p.841-54.

ПАММ активируют рецепторы распознавания патогенов, находящиеся на клеточных мембранах. Существует как минимум 12 различных рецепторов распознавания патогенов, называемых плацебоподобными рецепторами (ППР) у млекопитающих. ППР обнаружены во многих клетках, включая макрофаги, дендритные клетки и эпителиальные клетки. У людей после активации ППР2/1 и ППР4 происходит индукция фермента CYP2781 (1χ-гидроксилазы). Это, в свою очередь, индуцирует выработку активного витамина D (1,25(ОН)2D). 1,25(ОН)2D связывается с рецептором витамина D наряду с рецепторами ретиноевой кислоты, которые затем связываются с элементами витамин-D-реагирования, разблокируя ДНК, нацеливая гены, которые кодируют белки (Рис.2). ППР1/2 связываются с пептидогликанами, находящимися в грам-позитивных бактериях, таких как стрептококки и стафилококки. ППР4 активируется липополисахаридами, которые находятся в грам-негативных бактериях, сальмонелле и Escherichia coli.
________
Рисунок 2. Индукция кателицидина через ППР и витамин D. ПАММ в ответ на вторжение организма-захватчика активирует ППР2/1, плацебоподобный рецептор 2/1; включая CYP2781, (1χ-гидроксилаза) фермент; 25D3, 25(OH)D; 1,25D3, 1,25(ОН)2D3 (активный гормон витамина D); RXR (retinoid X receptor), рецептор ретиноевой кислоты; VDR (vitamin D receptor), рецептор витамина D; VDRE (vitamin D-response elements), элемент витамин-D-реагирования.
________
Человеческие антимикробные пептиды включают в себя: 6 человеческих α-дефензинов (HNP1-4 HD-5,6), 4 человеческих β-дефензина (hBD-1 – 4) и кателицидин (LL-37). В отличие от антибактериальных, антивирусных и антигрибковых пептидов, эти антимикробные пептиды также обладают другими иммунорегуляторными свойствами. Кателицидин имеет много других функций, включая хемотаксис, выработку цитокина и хемокина, размножение клеток, повышение проницаемости сосудов, заживление ран и т.д., которые рассматривались в литературе. Время ответа для выработки этих антимикробных пептидов очень короткое, а время от распознавания до выработки особых защитных белков занимает всего несколько минут. Однако врожденный иммунитет не сохраняет память о прежнем опыте. Взаимодействие с микрофлорой и синергия этих антимикробных частиц только начинают пониматься.
В-третьих, выработка пероксида водорода в человеческих моноцитах также активируется 1,25(ОН)2D, что приводит к увеличению оксидативного взрывного потенциала.
В-четвертых, витамин D играет роль в привлечении других иммунных клеток, чтобы способствовать заживлению ран или сопротивляться инфекции. Витамин D необходим для активации антигенного специфического деления Т-клеток, если врожденный иммунитет не может контролировать инфекцию.
Наконец, витамин D может предотвращать гиперреакцию воспалительного ответа в предупреждении приобретенным иммунитетом дальнейшего повреждения клеток или тканей в результате воспаления. Воспаление подавляется витамином D за счет ограничения чрезмерной выработки TNFα (факторов некроза опухоли α) и IL-12 (интерлейкина 12), которые являются противовоспалительными цитокинами.
Данная статья представляет собой обзор некоторых важных областей в медицине, где укрепление защитной функции или индуцирование антимикробных пептидов через оптимальные уровни витамина D может улучшить клинические показатели. Также описываются некоторые области в медицине, в которых может быть верным противоположное.

2. Здоровье ротовой полости: зубной кариес и заболевание пародонта.

Многое из того, что известно о витамине D и здоровье костей и зубов, датируется еще 1930-ми годами. В это время было обнаружено, что существует прямая взаимосвязь частоты случаев зубного кариеса у 12-ти – 14-тилетних мальчиков (белых) и общим доступным количеством часов, проводимых на солнечном свете в год. Также анализ более 500.000 детей из сельской местности США показал, что имеется значительная взаимосвязь между зубным кариесом и количеством солнечного света и широтой. С появлением лечения фторидами этот аспект витамина D был основательно забыт, и напрасно, учитывая нынешний взлет заболеваемости зубным фторозом. Недавнее исследование применения всего спектра излучения (включая ультрафиолет В), которое индуцирует витамин D в коже, показало значительное снижение числа случаев заболевания кариесом по сравнению с контрольной группой. С 1938 года было известно, что зубной кариес значительно уменьшается при использовании 800 МЕ или более витамина D. Использование 250 и 400 МЕ витамина D не уменьшает полости значительно. Есть свидетельство, предполагающее, что сохранение зубов у пожилых мужчин и женщин взаимосвязано с поддержанием нормальной костной плотности. Даже у пожилых потеря зубов в течение 3 лет наблюдения уже уменьшилась наполовину с использованием кальция и витамина D. Во многом это может быть результатом более здоровых костей и уменьшения инфекции пародонта. Заболевание пародонта является одной из причин потери зубов в пожилом возрасте. Низкий уровень 25(OH)D в сыворотке крови взаимосвязан с потерей пародонта. Антимикробные пептиды могут оказывать антибактериальное и нейтрализующее липополисахариды действие на патогены пародонта. Кателицидин LL-37, hBD3 и hBD2 обладает наиболее сильной антимикробной активностью. Некоторые микроорганизмы ротовой полости, такие как Streptococcus salivatius, могут оказывать пробиотическое действие, не способствовать про-воспалительному ответу, могут модулировать свыше 500 генов и нарушать регуляцию ответов LL-37. Затем это ведет к тому, что организм-паразит, терпимый организмом-хозяином на эпителиальной поверхности, начинает активно защищать организм-хозяин от воспаления от других патогенов. У лиц без зубов почти отсутствуют α-дефензины, которые могут делать их более подверженными патогенным инфекциям ротовой полости. У лиц с нормальными зубами hBD2 ингибирует межклеточное размножение ВИЧ и может предупреждать оральную передачу ВИЧ. Есть множество факторов, отвечающих за здоровье ротовой полости, которые включают рН, прием сахара, гигиену рта и др. Эффект витамина D, индуцирующего дефензины и кателицидин и усиливающий физический барьер в ротовой полости может значительно способствовать улучшению здоровья ротовой полости.

3. Желудочно-кишечный тракт

Антимикробные пептиды, такие как α-дефензины, β-дефензины и человеческий кателицидин, играют главную роль желудочно-кишечном тракте, контролируя эндогенную бактериальную флору и предупреждая атаку патогенов. Кажется, что эта смесь полипептидов действует в синергии, защищая от вторжения бактерий. Человеческий кателицидин LL-37 продемонстрировал свою важность в поддержании и восстановлении целостности кишечного барьера.

3.1. Helicobacter pylori

Одной из наиболее распространенных инфекций является Helicobacter pylori с диапазоном преобладания среди населения от 11 до 69%. Кателицидин значительно улучшает регуляцию в присутствии инфекции Helicobacter pylori и может быть выражен как потенциальный защитный механизм организма-хозяина. β-дефензины также увеличиваются когда эпителий отвечает на потенциальные патогены. Витамин D может быть важным для контроля воспалительного статуса при этом заболевании. Длительное исследование с использованием аналога витамина D 1α-гидроксивитамина D3 привел к заметному (более 50%) уменьшению инфекции Helicobacter pylori через 20 лет. Эта болезнь подтверждается дальнейшим исследованием.

3.2. Болезнь Крона

Дефицит витамина D может способствовать патогенезу синдрома раздраженного кишечника, как показано в доклинических исследованиях, 1,25(ОН)2D продемонстрировал синергетическую индукцию генов, кодирующих hBD2 и кателицидин, когда они подвержены продуктам бактериального лизосомного распада. Продукт распада мурамил-дипептида индуцирует кодирующий гены распознавания модели рецептор NOD2/CARD15/IBD1 в эпителиальных и моноцитных клетках. Недостаток NOD2 способствует развитию болезни Крона. Похоже, существует сильная основа для патогенеза болезни Крона и дефицита витамина D. Роль витамина D в патогенезе синдрома раздраженного кишечника обоснованно велика.
Недавнее свидетельство в литературе показывает, что пациенты с низким 25(OH)D недостаточно отвечают на основанную на интерфероне поддерживающую терапию и могут иметь более серьезный фиброз, если имеют генотип 1 хронического гепатита С. Стандартное лечение пегинтерфероном и рибавирином в 40-50% случаев ведет к устойчивому вирологическому ответу. С добавлением витамина D (1000-4000 МЕ), чтобы достичь уровня >80 нмоль/л, 96% пациентов в группе витамина D имели РНК-отрицательный вирус гепатита С по сравнению с 48% в контрольной группе, получавших стандартную поддерживающую терапию.

4. Дыхательная система и врожденный иммунитет

Дефицит витамина D связан с тяжелыми острыми инфекциями нижних дыхательных путей у индейских детей до 5 лет. Уровень витамина D у пациентов с ХОБЛ низкий. Также известно, что табакокурение связано с повышенной чувствительностью к инфекциям, эмфиземе и раку легких. Курение (в настоящем или в прошлом) связано с низким уровнем hBD2 в мокроте и глоточных выделениях у пациентов с острой пневмонией. При тяжелой пневмонии дефицит витамина D (рахитичный уровень) был связан с плохими результатами и недостаточным уровнем витамина D, обусловленным пониженной циркуляцией нейтрофилов и гипоксемией на 5-й день лечения. Витамин D может также воздействовать на развитие и тяжесть астмы, возможно, путем модуляции врожденного иммунитета и его эффекта на вирусные инфекции.

4.1. Респираторно-вирусные инфекции и врожденный иммунитет

Обычно сезонный грипп поражает северное полушарие земли в зимний период, когда уровень витамина D самый низкий вследствие недостаточного ультрафиолетового излучения. Сезонность гриппа была впервые описана Хоупом-Симпсоном и развита позднее в обзорной статье. Слюна может быть важным барьером для вирусной инфекции гриппа А, где человеческие нейтрофильные дефензины и многие другие ингибиторные белки присутствуют в достаточной концентрации. Витамин D, как было показано, активирует экспрессию кателицидина в клетках дыхательного эпителия и играет главную роль в защите организма-хозяина. Вирусная РНК повышает уровень активного витамина D в клетках дыхательного эпителия и экспрессию кателицидина, тогда как компоненты бактериальной стенки не могут этого. Витамин D также активирует секрецию пероксида водорода в моноцитах. Человеческие нейтрофильные дефензины, hBD2, оказывают действие на респираторный синцитиальный вирус и вирус гриппа А, вирус парагриппа и аденовирус. Подверженность риновирусу может быть обусловлена косвенным ответом клеток дыхательного эпителия, а также увеличением hBD2. На второй год испытаний, используя 2000 МЕ витамина D в день, симптомы простуды/гриппа были почти устранены. Несмотря на это, контролируемое исследование с использованием 2000 МЕ витамина D3 в день в течение 3 месяцев с целью предупреждения симптоматики инфекций верхних дыхательных путей не показало никаких отличий от плацебо.

Стр.100.
Более недавнее рандомизованное контрольное исследование детей в школе, получавших по 1200 МЕ витамина D в зимние месяцы, привело к значительному уменьшению (RR 0,58) в развитии гриппа А в течение зимнего сезона. Приступы астмы значительно снизились в группе, получавшей добавку витамина D (RR 0,36), что было побочным результатом (Таблица 1).
Таблица 1. Исследования воздействия ультрафиолетового излучения или приема витамина D у людей в связи с функцией врожденного иммунитета.

Стр.101.
Роль липополисахаридов, которые являются одними из продуктов эндотоксинов, произведенных патогенными микроорганизмами и их взаимодействие с LL-37 только изучается. LL-37 является мощным фактором, нейтрализующим липополисахариды, и может оказать благоприятное действие в лечении респираторных заболеваний, таких как ХОБЛ и гиперчувствительная пневмония. В то же время есть свидетельства, что функция легких взаимосвязана с уровнем циркуляции витамина D, оправдывая необходимость в рандомизованных контролируемых клинических испытаниях с изучением адекватной дозы витамина D, требуемой для успешного предупреждения и лечения.

4.2. Туберкулез и врожденный иммунитет

Считается, что до 30% населения мира было инфицировано Mycrobacterium tuberculosis. Эта болезнь отличается высокой заболеваемостью, а смертность оценивается в 1,7 миллионов в год. Каждый год появляется около 9 миллионов новых заболевших, многие из которых имеют множественное лекарственное сопротивление. Лечение микобактериальных инфекций включало в себя использование ультрафиолетовой терапии в санаториях в конце 1800-х годов. Нильс Риберг Финсен получил в 1903 году Нобелевскую премию за лечение микобактериальных инфекций с помощью ультрафиолетовых лучей В.
Врожденный иммунитет активируется ППР на макрофагах, которые индуцируют CYP27b1. Этот аутокринный путь требует достаточного количества витамина D в форме 25(OH)D как субстрата для образования активированного витамина D (1,25(ОН)2D). Это активирует выработку кателицидина, который повышает антимикробную активность в борьбе с туберкулезом. Также витамин D может также индуцировать оксид азота, убивающий бактерии.
Было несколько исследований, рассматривающих витамин D в разных дозах для лечения микобактерий. Нахождение на солнце может вести к выработке 10-20 000 МЕ витамина D в относительно короткий период времени, а нахождение под солнечным или ультрафиолетовым В излучением всегда считалось частью лечения туберкулеза еще много лет тому назад. Недавнее исследование показало, что использование 10 000 МЕ витамина D3 в сутки в дополнение к антибиотикам ведет к скорости изменения мокроты 100% по сравнению с 77% у тех, кто применял только антибиотики в течение 1 года. Рандомизованное контрольное исследование с применением 100 000 МЕ в первый месяц, на 5-й и 8-й месяцы (доза, которая привела бы менее чем к 1000 МЕ в сутки) не показало никаких различий между контрольной и опытной группами.

5. Мочеполовая система и врожденный иммунитет

5.1. Бактериальный вагиноз

Бактериальный вагиноз (БВ) является общим условием у беременных женщин (до 29%) в некоторых исследованиях. Низкий вес новорожденных, преждевременные роды и клинический хориоамнионит могут быть вызваны БВ, если обнаружены до 20-й недели беременности. В одном исследовании БВ был тесно связан с дефицитом витамина D 25(OH)D < 37,5 нмоль/л с соотношением разницы 4,4 у беременных афро-американских молодых женщин. Обратная взаимосвязь доза-ответ между уровнем 25(OH)D и БВ был обнаружен в другом исследовании беременных женщин из семей с низким доходом. На 16-й неделе беременности распространение БВ было на 65% выше и на 26% выше с показателем 25(OH)D 20 и 50 нмоль/л, соответственно, по сравнению с уровнем 25(OH)D 75 нмоль/л.
Вагинальный эпителий – это более чем простой физический барьер, защищающий от инфекции. Поверхность наполнена антибактериальными пептидами, которые опосредуют врожденно-иммунную защиту организма-хозяина против патогенов-захватчиков. Даже семенная жидкость, которая имеет высокую концентрацию кателицидина, который активируется гастриксином (протеазой, вырабатываемой предстательной железой) и кислым рН вагины синергически взаимодействуют в предупреждении инфекции после полового акта.

5.2. Вирусные инфекции

Недавняя литература привлекает внимание к взаимосвязи между ВИЧ-инфекцией и витамином D. Исследования предполагают повышенную распространенность дефицита витамина D у ВИЧ-инфицированных (у организма-хозяина), особенно зимой, а также у пациентов с темным цветом кожи. Благодаря антимикробному пептиду LL-37 и 1α,25-дигидроксивитамину D3 распространение ВИЧ-1 в периферических одноядерных клетках крови уменьшилось. Этот антимикробный пептид может способствовать местной защите против ВИЧ-1 в клетках эпителия; однако 1,25(ОН)2D может также увеличивать размножение ВИЧ в других клеточных линиях. Таким образом, требуются более серьезные исследования, чтобы определить клиническую уместность витамина D при этой инфекции.
Вирус Herpes simplex ингибируется сервико-вагинальной жидкостью у здоровых женщин, но защита была в основном со стороны нейтрофилов, которые содержат β-дефензины и LL-37.
Дефензины и LL-37, по-видимому, играют роль в очистке от инфекций папилломавируса человека. Роль витамина D, который требуется для выработки hBD2 и LL-37, недостаточно исследовалась в этих инфекциях.

5.3. Мочевыводящие пути

Есть много защитных механизмов мочевыводящих путей организма-хозяина, таких как белок Тамма-Хорсфалла, лактоферрин и липокалин, предупреждающие инфекцию. В мочевыводящих путях инфекция стимулирует клетки эпителия к быстрой ответной выработке кателицидина LL-37, защищающего от инфекции. Восходящие инфекции могут быть предотвращены этим ответом. Также витамин D подавляет воспалительный ответ приобретенного иммунитета путем ослабления выработки INF-γ, тем самым уменьшая воспаление, которое может привести к необратимому вреду. С этой новой информацией о роли витамина D в защите эпителия этой системы органов, было бы разумным иметь хорошо контролируемые исследования с применением витамина D в первом предупреждении или дополнительной терапии для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Стр.102.
Инфекции мочевыводящих путей обычны среди окружения дома престарелых, где уровень 25(OH)D повсеместно низкий. Также нужны исследования, чтобы увидеть, уменьшает ли витамин D возбуждаемые Candida albicans кожные инфекции и вагинальные инфекции после лечения мочеиспускательных путей. Отсутствие фунгицидных киллеров Candida albicans было продемонстрировано в наследственной сопротивляемости активному витамину D.

6. Кожа и врожденный иммунитет

6.1. Заживление ран

Антимикробные белки кателицидина (hCAP18) и дефензины сильно активируются эпителием вскоре после ранения и их уровень наиболее высок в течение первых 48 часов, а затем медленно снижается до прежнего уровня, когда рана закрывается. С-терминальный фрагмент кателицидина LL-37 обладает широким антимикробным действием и может быть востребован для закрытия раны, так как его роль также в стимуляции эпителиального размножения. LL-37, как было показано, улучшает реэпителизацию и имеет терапевтический потенциал заживления ран. Витамин D требуется для выработки кателицидина. Было обнаружено, что при хронических язвах наблюдается низкий уровень LL-37, что может быть причиной нарушения реэпителизации. При ожогах отсутствие дефензинов, как предполагается, служит механизмом повышения восприимчивости к инфекции и последующего сепсиса. В исследовании, используя 2000 МЕ против 800 МЕ витамина D (холекальциферола) в сутки после перелома шейки бедра у пожилых пациентов приводило к повторной госпитализации у 39% в группе, получавшей 2000 МЕ витамина D в сутки. Это снижение количества случаев повторной госпитализации в группе, получавшей по 2000 МЕ витамина D в сутки, было результатом уменьшения связанных с падениями травм до -60% и некоторых инфекций – до 90%. Должны быть проведены хорошо контролируемые исследования, чтобы определить, пользу от приема единовременной дозы в 100 000 МЕ витамина D за 1 неделю до операции, чтобы улучшить заживление раны и для предупреждения послеоперационных инфекционных осложнений.

6.2. Бактериальные кожные инфекции

С усилением сопротивляемости бактерий антибиотикам и увеличением угрожающих жизни инфекций, может быть самым разумным усилить природную передовую оборону организма. Кератиноциты не только обеспечивают физический барьер, но также способны вырабатывать кателицидин, который обеспечивает защиту от бактериальных кожных патогенов. Антимикробные пептиды выводятся с потом, который, возможно, является уникальной системой обеспечения кожи врожденным иммунитетом. В отличие от патологических антибиотиков, кателицидин поддерживает узкий спектр антимикробной активности и сопротивляемости большинству антимикробных стратегий. Опять же, витамин D необходим выработки кателицидина. Антимикробное действие является эффективным против как грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий. Кателицидин может предотвращать инвазивную кожную инфекцию стрептококков группы А. Было бы мудро включить оптимизацию витамина D как стратегию предупреждения и лечения кожных инфекций.

6.3. Псориаз

Активированный витамин D (1,25(ОН)2D) в коже играет важную роль. Он ингибирует размножение кератиноцитов и увеличивает их дифференциацию. Течение псориаза улучшается при нахождении на солнце, а кремы – аналоги витамина D теперь служат главной опорой терапии. Существуют высокий уровень кателицидина и воспаление псориатических бляшек, и, несмотря на значительное воспаление, потенциал для инфекции редок на ранней стадии псориаза.

6.4. Атопическая экзема

В отличие от псориаза, при атопическом дерматите эпителий, как известно, имеет более низкий уровень кателицидина, и есть более высокая чувствительность к вирусным инфекциям и бактериальным инфекциям. Более высокие уровни кателицидина могут быть защитными. Витамин D, как было показано, полезен при лечении ладонно-подошвенной кератодермии (если названная в тексте болезнь «hyperkeratonic palmoplantar eczema» = «palmoplantar keratoderma»). Также, как было показано, оральный прием витамина D резко усиливает экспрессию кателицидина примерно на 600% при атопическом дерматите. Применение узкого диапазона ультрафиолетового излучения В, которое индуцирует выработку витамина D, как было показано, оказывает значительное благоприятное действие как при псориазе (63% очищения), так и при экземе (68% очищения) у детей. Однако курсы лечения экземы были длиннее, а длительные побочные эффекты могли составлять проблему. Витамин D может увеличивать кателицидин, тем самым предупреждая инфекции в этом заболевании.

6.5. Розацеа

Кателицидин обнаруживается в избытке при розацее; здесь наблюдается усиление действия сериновой протеазы, которое приводит к изменению кателицидина. Эти измененные пептиды кателицидина при розацее вызывают эритему и воспалительную инфильтрацию клеток. Тетрациклины могут ингибировать сериновую протеазу косвенно. Считается, что лечение с помощью витамина D3 и блокирования экспрессии кателицидина или блокирования действия протеазы может привести к улучшению при этой болезни. По крайней мере, исходя из наших знаний на данный момент, кажется, что витамин D мог бы быть полезен при этом состоянии.

6.6. Акне

Долгое время существовало общепринятое убеждение в пользе ультрафиолетового излучения при акне. Ультрафиолетовое излучение, как было показано in vitro, уменьшает численность колоний таких бактерий как Propionibacterium acnes и Staphylococcus aureus, что может вести к улучшению ответа на другие методы лечения.

Стр.103.
Ультрафиолетовое излучение В ведет к небольшому улучшению при акне: однако эту пользу перевешивает вред для кожи и потенциальная угроза рака кожи. Существовала связь с преддиагностическим уровнем витамина D и развитием базалиомы. Применение синего света и низких доз ультрафиолетового излучения В на 312 нм (которое, как известно, индуцирует выработку витамина D) значительно уменьшает уровень воспалительных цитокинов в кератиноцитных клетках больше, чем один синий свет. Использование изотретиноина может приводить к значительному падению уровня 1,25(ОН)2D, но, по-видимому, не меняет уровень 25(OH)D. Взаимодействие между тестостероном (который участвует в акне) и витамином D также нуждается в исследовании, так как тестостерон, как было показано, увеличивает уровень 1,25(ОН)2D в целевых органах, таких как кишечник и кости.

7. Глазные инфекции

Роль антимикробных пептидов в зрительной системе была рассмотрена в одной превосходной статье. Pseudomonas aeruginosa и S.aureus являются общеизвестными глазными инфекциями, вызываемыми кератитом. Кателицидин может предотвращать образование бактериальной биопленки бактерией Pseudomonas aeruginosa. Человеческие β-дефензины 2 и 3 увеличивают сопротивляемость инфекции Pseudomonas aeruginosa. Коротко, 1,25(ОН)2D, как было показано, увеличивает индукцию генов, кодирующих человеческий β-дефензин 2. Липопротеины из S.aureus также активируют врожденный иммунный ответ через ППР-2/1, который зависит от витамина D. Дефензины и кателицидин вырабатываются эпителиальными клетками роговицы и слизистой оболочки глаза и могут действовать синергически, защищая глаз от инфекций, а кателицидин может также способствовать заживлению ран.

8. Обсуждение

Поскольку есть всемирная проблема недостаточного уровня витамина D, может быть место для улучшения статуса витамина D за счет приема добавок витамина D. Есть некоторые свидетельства того, что это может привести к значительной экономии в сфере здравоохранения, помимо снижения заболеваемости и смертности. Эта оценка не затронула потенциальное благоприятное воздействие, которое витамин D может оказать на врожденную иммунную систему, так как информация по этому аспекту только появляется.
С увеличением сопротивляемости бактерий антибиотикам, возникает необходимость разработки стратегий лечения инфекций и синдрома системного воспалительного ответа. LL-37 обладает некоторым прямое антибактериальным действием и сильным антиэндотоксическим действием. Низкий уровень витамина D взаимосвязан с низким уровнем антимикробных пептидов (LL-37) у критически больных пациентов по сравнению с нормальной контрольной группой, и есть свидетельство, что уровень LL-37 регулируется статусом витамина D. Также известно, что кателицидин эффективен против устойчивых к метициллину бактерий S.aureus, главного человеческого патогена, который может вызвать серьезное заболевание, такое как пневмония, токсический шоковый синдром, пищевое отравление или синдром стафилококковой ошпаренной кожи. В настоящее время никакие штаммы не демонстрируют полной устойчивости к этим пептидам. Недостаток витамина D может способствовать изменяемой индукции действия антимикробных пептидов.
Воздействие ультрафиолетового излучения (УФ В) на кожу может легко привести к выработке в коже 10-20 000 МЕ витамина D. Как было показано, одна доза в 100 000 МЕ витамина D поднимает уровень 25(OH)D с 86,4 до 114,1 нмоль/л в течение 1 недели. Прием добавок витамина D может происходить разумно быстро с применением 4000 МЕ в сутки, что вызывает подъем уровня 25(OH)D с 56,25 до 88,75 нмоль/л всего за 3 недели. Все эти стратегии приема добавок с применением значительных доз доводят уровень 25(OH)D до физиологической нормы без токсичности. Нет свидетельств, или их слишком мало, что 10 000 МЕ витамина D3 при ежедневном применении вызывают интоксикацию. Однако применение годовой дозы в 500 000 МЕ витамина D при оральном приеме с целью предупреждения переломов не оказывает благоприятного воздействия. Исследования на людях с использованием разных доз витамина D в различных условиях обобщаются в Таблице 1.
Из предыдущего обсуждения в этой статье кажется, что витамин D обещает помочь естественной защите организма против вирусов, бактерий и грибков. Также есть свидетельство, что витамин D может усиливать физический эпителиальный барьер за счет стимулирования контактных генов. Некоторые условия, как в общих чертах отмечено выше, могут пользоваться достаточным 25(OH)D в качестве субстрата для индукции кателицидина и дефензинов, чтобы вырабатывать антимикробные пептиды. Условия, которые могут не улучшиться или даже ухудшиться с витамином D, это розацеа и, возможно, акне.
Следует провести много исследований, чтобы подтвердить пользу оптимизации уровня витамина D. Это, в свою очередь, может уменьшить значительную заболеваемость и смертность, связанные с дефицитом витамина D.

9. Заключительные замечания

Правильное функционирование защитной системы организма требует присутствия достаточного уровня витамина D для целостности защитного барьера, выработки антимикробных веществ и хемотаксиса других иммунных клеток и регуляции воспаления в во врожденной и приобретенной иммунных система. Уровень 25(OH)D, который необходим для максимальной эффективности при каждом заболевании не был определен, но может быть значительно выше, чем ранее считалось для таких болезней, как M. tuberculosis и другие инфекции. С точки зрения общественного здравоохранения, улучшение результатов лечения и профилактики разрушительных заболеваний, как обобщается в Таблице 1, может првиести к значительной экономии средств в области здравоохранения. Такие заболевания, как розацеа, могут требовать более низкого уровня витамина D или даже локально активных ингибиторов сериновой протеазы и антагонистов витамина D, чтобы предотвратить вредные последствия. Местное применение может требоваться для того, чтобы не мешать другим полезным свойствам витамина D. Использование санаториев, которые могут легко обеспечить 10 000 МЕ витамина D в сутки, может быть, понадобится пересмотреть, также, как и краткосрочное применение высоких доз витамина D для предупреждения раневых инфекций.
Многое все еще требуется изучить в этой области. Представляется обоснованным призвать ученых к новым инновационным исследованиям с использованием приемлемых доз витамина D, которые могут сильно уменьшить заболеваемость и смертность по всему миру.

Рисунок 1. Витамин D: Физиологическое действие и потенциальная польза, выдвигающая на первый план систему врожденного иммунитета.

Рисунок 2. Индукция кателицидина через ППР и витамин D. ПАММ в ответ на вторжение организма-захватчика активирует ППР2/1, плацебоподобный рецептор 2/1; включая CYP2781, (1χ-гидроксилаза) фермент; 25D3, 25(OH)D; 1,25D3, 1,25(ОН)2D3 (активный гормон витамина D); RXR (retinoid X receptor), рецептор ретиноевой кислоты; VDR (vitamin D receptor), рецептор витамина D; VDRE (vitamin D-response elements), элемент витамин-D-реагирования.

Источник : Канадский Университет Альберты: Джерри К. Швальфенберг «Обзор разрешающей роли витамина D в функционрировании имунной системы и клиническое значение дефицита витамина D»

http://osteomed.su/wp-content/uploads/2017/11/GERRY-K.-SCHWALFENBERG.pdf