Иммунотерапия костно-суставных заболеваний у пациентов пожилого возраста в условиях коморбидности и полипрагмазии

Представлен преимущественно новый подход к терапии коморбидных костно-суставных заболеваний, в основу которого положены принципы иммунотерапии, предполагающие задействование собственных ресурсов организма, постепенное выправление нарушенных функций без грубого вмешательства в сложные биохимические процессы, происходящие в костной и суставной тканях.

 

Ключевые слова: коморбидный остеопороз, иммунотерапия, мезенхимальные стволовые клетки, Остео-Вит D3, Остеомед, Остеомед Форте.

 

Костно-суставные заболевания относятся к числу наиболее распространённых патологий у лиц пожилого и старческого возраста. Остеопорозом страдает каждая четвёртая женщина старше 60 лет (мужчины – в 4 раза реже). После 65 лет 70% людей имеют те или иные проблемы с суставами. 55% пациентов с диагнозом остеоартроз – лица старше 50 лет. Болезни костей и суставов зачастую требуют непрерывной, подчас многолетней терапии для улучшения качества жизни человека. Нередко они сочетаются с целым рядом других гериатрических патологий хронического характера [1], таких как сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, болезни желудочно-кишечного тракта, почек, эндокринные нарушения, по поводу которых также проводится интенсивное лечение.

 

Проблема коморбидности и полипрагмазии в пожилом возрасте

 

Для обозначения двух и более заболеваний или синдромов с общими патогенетическими корнями американским врачом-эпидемиологом Алваном Файнштейном ещё в 1970 году было введено понятие «коморбидность» (с лат. co – «вместе», morbus – «болезнь»). В наши дни у этого термина появилась масса синонимов: полипатия, полиморбидность, мультиморбидность, плюрипатология и другие. По сути, все они означают одно и то же.

Высокая коморбидность характерна для пациентов пожилого и старческого возраста: в 65–74 года её распространённость достигает 62%, в 85 лет и старше – 82% [11].  По оценкам патологоанатомов, в возрастной категории лиц 67–77 лет, умерших от заболеваний терапевтической группы, коморбидность составляла 95%. Чаще встречаются сочетания двух-трёх патологий. В 2–3% случаев обнаруживается одновременное развитие 6–8 болезней [1].

Сербские специалисты обследовали 9704 пациентов, страдающих остеоартрозом. Более чем в 60% случаев были выявлены сопутствующие заболевания: гипертензия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, нарушения в работе печени и почек, инсульт [2]. 73% больных старше 65 лет вынуждены одновременно принимать несколько лекарственных средств, в среднем – 10,5 (как назначенных докторами, так и в ходе самолечения). Мы наблюдали в своей практике пациентку, которая ежедневно принимала 19 препаратов.

Одновременное назначение больному нескольких лекарств – явление нередкое при осуществлении фармакотерапии различных заболеваний. В медицине оно обозначается термином полипрагмазия (от греч. poly – много, pragmacy – лекарство) и, по сути, является фармацевтическим давлением на пациента в результате нерационального комплексного подхода. Согласно исследованию Chutka D. S. с коллегами, потребителями более 1/3 всех производимых препаратов являются пожилые люди старше 60 лет [12].

Полипрагмазия опасна неконтролируемыми лекарственными взаимодействиями, которые могут повлечь за собой весьма серьёзные неблагоприятные последствия:

• повышение частоты нежелательных реакций, развитие гериатрических синдромов;
• повышение частоты лекарственных взаимодействий;
• снижение приверженности лечению;
• снижение эффективности лечения;
• снижение качества жизни пациента;
• повышение частоты госпитализации;
• повышение смертности из-за снижения эффективности и безопасности терапии;
• повышение стоимости лечения [7–9].

Имеются данные, что такое взаимодействие становится причиной около 50% побочных реакций на препараты, а также 30% смертей от таких реакций [3].

Вероятность возникновения лекарственных взаимодействий существует примерно у 50% амбулаторных пациентов пожилого возраста. Частота нежелательных реакций составляет при одновременном приёме 2–3 препаратов 39%, 4–5 – 88,8%, 6–7 – 100% [4,5]. Добавление каждого дополнительного лекарственного средства повышает риск появления таких реакций на 8,6 %, а у пациентов старше 70 лет увеличивает вероятность перехода от стабильного состояния к смерти на 22% [6].

Проблема полипрагмазии не нова. Ещё в конце XIX века академик И. П. Павлов писал: «Когда я вижу рецепт, содержащий пропись трёх и более лекарств, я думаю: какая тёмная сила заключена в нём!». Другой лауреат Нобелевской премии, немецкий врач, бактериолог и биохимик П. Эрлих мечтал о создании лекарственного средства, которое  бы одно, подобно «волшебной пуле», убивало все болезни в организме, не причиняя последнему ни малейшего вреда [10]. К сожалению, мечта учёного так и не сбылась, а  поиск «волшебной пули» в наши дни актуален как никогда.

С явлениями коморбидности и полипрагмазии сталкивается практически каждый современный врач. К сожалению, узкие специалисты редко интересуются сопутствующими патологиями своих пациентов и в 96% точно не знают, чем лечатся их подопечные [3], предпочитая осуществлять терапию профильного заболевания.

При таком подходе эффективность лечения значительно снижается, а состояние пациента в самом лучшем случае остаётся без изменений. Но вместо вполне логичного в данной ситуации поиска причин происходящего практикуется замена якобы неэффективного препарата на более «сильный» либо увеличение его дозировки, что лишь усугубляет проблемы со здоровьем.

Организм человека представляет собой единый механизм, все звенья которого (клетки, органы и ткани, системы органов) тесным образом взаимосвязаны друг с другом.  Нарушение в работе одного звена влечёт за собой множественные «поломки» других элементов. А потому цель каждого врача – видеть клиническую картину в целом, лечить не болезнь, а самого пациента.

Некоторые специалисты [44] считают, что терапию костно-суставных заболеваний с общими патогенетическими корнями следует рассматривать с позиций синергетики (от греч. synergētikos – согласованно действующий). Важно установить связи между коморбидными нарушениями, понять, как последние взаимодействуют друг с другом, определить суммарный вектор их развития. Понять механизмы этих связей поможет выявление процессов самоорганизации коморбидных состояний, установление синергично работающих систем, управляющих организмом человека, и самоорганизационной ремодулирующей системы в костных структурах.

Такой подход позволит снизить количество назначаемых пациенту препаратов, оставив лишь те из них, что воздействуют на общие патогенетические механизмы коморбидных заболеваний, и тем самым повысить эффективность лечения и уменьшить риск нежелательного лекарственного взаимодействия.

 

Недостатки таргетного подхода в терапии костно-суставных заболеваний

 

В терапии костно-суставных заболеваний в настоящее время активно применяется таргетный подход (слово «таргет» от англ. target – «цель, мишень»). Он предполагает поиск точек приложения для терапевтического вмешательства. При лечении остеопороза мишенью становятся клетки костной ткани, осуществляющие её резорбцию, – остеокласты.

Применяющиеся для повышения минеральной плотности костной ткани препараты из группы бисфосфонатов подавляют их активность, нарушают обменные процессы, происходящие в клетках, разрывают сцепление остеокластов с костной поверхностью и ускоряют  апоптоз [13]. В результате минеральная плотность костей повышается, что создаёт иллюзию их укрепления. Но этот эффект лишь визуальный. Он обусловлен сохранением участков костной ткани, в норме подлежащих замене. В них уже произошли изменения структуры минерального матрикса, вызванные механическими повреждениями или физической усталостью материала. Реального укрепления костной ткани не происходит.

Это подтверждают результаты исследований, показывающие, что терапия бисфосфонатами значительно повышает риск переломов [17–19]. «При рентгеновском сканировании наблюдается хорошая плотность кости, но это обманчиво. Мы предполагаем, что имеются определённые дефекты качества костной ткани, но объяснить этот факт не можем», – сообщает один из исследователей Yeh M. W.

Ещё один фактор, который не принимается во внимание при назначении бисфосфонатов – существующие сложные сигнальные взаимосвязи между остеокластами и остеобластами в системе самоорганизации костной структуры, которые были обнаружены в начале текущего столетия. Выяснилось, что деятельность клеток, синтезирующих большую часть органического матрикса в период костеобразования, самым тесным образом связана с функционированием клеток, осуществляющих резорбцию, и зависит от него.

Трансмембранный белок остеокластов эфрин В2, контактируя с клеточным рецептором остеобластов эфрином В4, обеспечивает активацию остеогенных клеток, стимулируя тем самым процесс формирования кости [14, 15].  Кроме того, остеокласты стимулируют миграцию остеобластов и дифференцировку стволовых клеток в костные клетки [16]. В инструкции по применению ФОСАМАКС/FOSAMAX (средство из группы бисфосфонатов) по этому поводу содержится предупреждение: «Препарат напрямую снижает скорость резорбции костной ткани, что приводит к косвенному снижению костеобразования».

Отмечена способность бисфосфонатов вступать в нежелательные лекарственные взаимодействия с препаратами других фармакологических групп.

 

Препараты/группы препаратов	Нежелательные лекарственные взаимодействия при одновременном приёме с бисфосфонатами
НПВС (диклофенак, ацетилсалициловая кислота)	Нарушение функции почек, усиление побочного действия бисфосфоната на слизистую оболочку верхнего отдела ЖКТ
Аминогликозиды	Длительные гипокальциемия и гипомагниемия тяжёлой степени
Талидомид	Нарушение функции  почек
Диуретические средства	Гипокальциемия тяжёлой степени
Кальцитонин	Гипокальциемия тяжёлой степени
Антиангиогенные препараты	Остеонекроз челюсти
Везикар	Возникновение или усиление воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода (эзофагит)

 

Обязательными компонентами схемы лечения остеопороза являются препараты кальция и витамина D. Они препятствуют увеличению выработки паратиреоидного гормона, являющегося стимулятором резорбтивных процессов в костной ткани. Дополнительной целью их приёма является восполнение дефицита минерала в костной ткани. Однако большая часть усвоенного кальция не торопится отправиться в кости, а оседает в интиме сосудов. Там же скапливается и минерал, являющийся продуктом распада кристаллов гидроксиапатитов в процессе резорбции костной ткани. Упорное «нежелание» кальция встраиваться в органический матрикс кости связывают с возрастными инволютивными изменениями, сопровождающимися сокращением числа мезенхимальных стволовых клеток и их дифферонов – клеток-предшественников остеобластов (преостеобластов).

Отложения минерала в сосудах индуцируют воспалительный процесс и развитие атеросклероза, инфаркта и инсульта [52–54].

На сегодняшний день не вызывает сомнений коморбидная связь атеросклероза и остеопороза. В костной ткани и кальцинированных атеросклеротических бляшках обнаружены одинаковые клетки (гемопоэтические клетки костного мозга, остеокласты, хондроцитоподобные клетки) и белки (коллаген I типа, гамма-карбоксиглутамат, костный морфогенный белок, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин, костный сиалопротеин) [55, 56]. А основной компонент атеросклеротической бляшки –  гидроксиапатит кальция – идентичен гидроксиапатиту кальция, содержащемуся в костях [57, 58]. Кальцификация сосудов осуществляется аналогично процессу формирования костей и включает дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток в остеобластоподобные клетки, минерализующие внеклеточный матрикс [56].

При лечении остеопороза и атеросклероза взаимосвязь между этими патологиями должна учитываться в обязательном порядке, что в клинической практике наблюдается редко.

Вышеизложенные факты ставят под сомнение целесообразность выбора таргетного похода в терапии остеопороза, равно как и способа диагностики заболевания, а также контроля эффективности проводимой терапии по плотности костной ткани.

 

Иммунотерапия – новый подход к лечению коморбидных патологий скелета

 

Мы считаем, что при постановке диагноза «остеопороз» необходимо учитывать прежде всего наличие в трабекулярном отделе костных тканей полостей, по которым происходят переломы. Такие полости образуются при нарушении баланса между процессами костеобразования и резорбции. Они ослабляют кость, ухудшают обменные процессы в рядом расположенных её участках.

По нашим наблюдениям, полостные образования в костях обнаруживаются у всех пациентов с артритами и артрозами. Мы предположили существование единого патогенетического механизма в основе развития заболеваний костей и суставов в старческом возрасте. Воспалительные и дегенеративные поражения суставов возникают в тех случаях, когда полостное образование препятствует естественному выводу через сосуды продуктов разрушения межклеточного вещества костной ткани из участка кости, подвергшегося резорбции.

Сказанное означает, что в терапии возрастных патологий и костей, и суставов возможно использование общего подхода, направленного на закрытие полости. Такой подход позволит, с одной стороны, укрепить костную ткань и предотвратить переломы, с другой – остановить развитие артроза и артрита, а в ряде случаев обернуть этот процесс вспять.

Нами разработан собственный метод терапии коморбидных заболеваний костно-суставной системы, базирующийся на знаниях механизмов происхождения и формирования дифферонов скелетных тканей. Он позволяет решать сразу несколько задач:

• активировать механизмы самовосстановления в костной и хрящевой тканях;
• снизить лекарственную нагрузку на пациента и уменьшить риск связанных с ней осложнений;
• осуществлять персонифицированный подход в терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата;
• сократить сроки лечения;
• ускорить реабилитацию и возвращение к активной жизни.

В основу предлагаемого нами метода легли принципы иммунотерапии, предполагающие задействование для борьбы с заболеваниями опорно-двигательного аппарата собственных ресурсов организма, постепенное выправление нарушенных функций без грубого вмешательства в сложные биохимические процессы, происходящие в костной и суставной тканях.

Чтобы понять, как он работает, вспомним механизм обновления костной и хрящевой тканей. Единой родоначальницей основных клеточных дифферонов как хрящевой, так и костной тканей является мультипотентная стволовая клетка (гемопоэтическая или мезенхимальная). В зависимости от текущих потребностей организма она может преобразовываться в различные виды клеток скелетных тканей и иммунной системы. Кроме того, ей присуща способность активно взаимодействовать с иммунными клетками и изменять их активность [20]. Тесная взаимосвязь иммунной и костной систем на молекулярном уровне уже доказана [21]. Более того – высказана гипотеза о важной роли иммунных факторов в развитии постменопаузального остеопороза, и даже сформировалась новая отрасль медицины – остеоиммунология [22, 23].

Гемопоэтические и мезенхимальные стволовые клетки обладают значительным потенциалом в регуляции процессов регенерации костной и хрящевой тканей, реконструкции ниш остеобластов и восстановлении иммунного гомеостаза [24]. На их пролиферацию в костном мозге активное влияние оказывают андрогены [25], уровень которых с возрастом значительно снижается. Особенно критично это для женского организма, в котором изначальная концентрация мужских половых гормонов в 20–25 раз ниже, чем в организме представителей сильного пола. Чем старше становится человек, тем менее интенсивно происходят у него процессы самообновления стволовых клеток. Для сравнения: в молодом организме одна такая клетка приходится на 10 тыс. обычных клеток, у людей в возрасте 60 лет и старше одна стволовая клетка приходится на 1 миллион обычных клеток [26]. Это не может не сказаться на процессах регенерации тканей.

Разработанный нами метод позволяет безопасно активировать пролиферацию клеток-предшественников костной и хрящевой тканей. Их дальнейшее преобразование в тот или иной клеточный тип определяется самим организмом в зависимости от его текущих потребностей. Если есть дефицит остеобластов, стволовые клетки дифференцируются в протоостеобласты. В том случае, когда имеется недостаток остеокластов, отмечается активный рост численности их предшественников – гранулоцитов-макрофагов колониеформирующих единиц (ГМ-КФЕ).

Описанный эффект реализуется посредством применения группы созданных нами препаратов Остеомед, Остеомед Форте и Остео-Вит D₃. Действие каждого из этих средств направлено на коррекцию разных групп коморбидных состояний с общими патогенетическими корнями. Это позволяет осуществлять персонифицированный подход в лечении костно-суставных заболеваний, повысить эффективность терапии и свести к минимуму риск развития побочных эффектов.

Основным компонентом их состава является уникальный продукт природного происхождения – трутневый гомогенат. Законсервированный по особой запатентованной технологии, позволяющей сохранить биологически активные вещества пчелопродукта, он получил название HDBA органик комплекс. Главная особенность названного вещества состоит в том, что в организме человека оно проявляет гонадотропное действие, активируя выработку эндогенного тестостерона [27]. Происходит это благодаря присутствию в составе пчелопродукта энтомологических гормонов – тестостерона, пролактина, прогестерона и эстрадиола [28], которые играют роль гормональных предшественников гонадного типа [27]. Нормализация уровня тестостерона влечёт за собой восполнение дефицита стволовых клеток и активацию регенеративных процессов в костной и хрящевых тканях. К тому же андроген способствует увеличению продолжительности жизни клеток-предшественников [25].

Помимо гормонов насекомых, в составе пчелопродукта присутствуют и другие необходимые для поддержания здоровья костно-суставной системы биологически активные вещества:

• витамины А, С, Е, D;
• минералы: магний, медь, цинк, фосфор;
• аминокислоты.

Последние являются транспортёрами кальция в клетку [29].

Действие трутневого гомогената в названных выше остеопротекторах усилено цитратной солью кальция (в препаратах Остеомед и Остеомед Форте), витаминами D₃ и В₆ (в препаратах Остео-Вит D₃ и Остеомед Форте).

Остеомед применяется на начальных стадиях развития остеопороза, когда в костях ещё не образовались полости, в комплексном лечении заболеваний суставов [32].  Препарат стимулирует процессы регенерации в костной ткани, устраняет дефицит кальция, способствует укреплению волос, ногтей и зубов. Сочетание HDBA органик комплекса с цитратом кальция способствует более эффективному усвоению минерала, точечному направлению его в костную ткань и удержанию в ней. Это позволяет значительно снизить дозировку кальция в препарате, а вместе с этим – риск кальцификации сосудов и сосудистых катастроф. Остеомед с успехом может применяться у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, поскольку не оказывает негативного влияния на слизистые оболочки пищевода и желудка. А используемая цитратная соль кальция хорошо усваивается даже при низкой кислотности желудочного сока.

Остеомед Форте предназначен для более тяжёлых случаев, когда в костях уже образовались полости и имеется высокий риск перелома. Его приём способствует уменьшению размеров, а в ряде случаев и полному закрытию полостей [34, 35, 36, 37], а также повышению мышечной силы, улучшению функции равновесия и сохранению достигнутых результатов на срок от 6 до 12 месяцев [41, 42]. Также препарат используется при уже случившихся нетравматических переломах для ускорения срастания костных отломков. Доказано, что его применение позволяет сократить сроки консолидации на 1,5–2 недели [30, 31, 33].

Остео-Вит D₃ назначается в тех случаях, когда остеопороз развился на фоне экзо- или эндогенного дефицита 25(ОН)D3 в сыворотке крови при нормальном или повышенном уровне кальция. Препарат не содержит минерала. Его применение вынуждает организм использовать собственные кальциевые резервы (отложения солей в мягких тканях) [38]. Кроме того, Остео-Вит D₃ позволяет регулировать все механизмы иммунной системы и гармонизировать разные её звенья и может использоваться для профилактики сезонных простуд и гриппа. Приём препарата позволяет нивелировать вред, наносимый медикаментозной терапией костно-суставной системе [39, 40].

В терапии коморбидного остеопороза мы придерживаемся следующего принципа: наш организм – сложная самоорганизующаяся система. Мы не вправе решать за него, какие физиологические процессы в данный конкретный момент необходимо подавлять, а каким – дать зелёный свет. Нужно лишь поддержать ювелирно отточенный за миллионы лет эволюции слаженный механизм регуляции процессов жизнедеятельности, помочь ему реализовать функции самообновления, обеспечить нормальную работу всех клеток [43].

Подтверждением правильности выбранного нами подхода может служить тот факт, что при переходе на терапию препаратами Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D₃ после приёма бисфосфонатов наблюдается временное усиление процессов резорбции. Длительное сдерживание функции остеокластов приводит к тому, что в костной ткани образуется большое количество ослабленных участков с изменениями в структуре костного минерального матрикса, вызванными механическими повреждениями или так называемой физической усталостью материала. В норме такие участки были бы разобраны и заменены на новые.

Антирезорбенты «выключают» эту функцию. После их отмены и назначения разработанных нами остеопротекторов организм первым делом стремится наверстать упущенное. Активно делящиеся клетки-предшественники дифференцируются в остеокласты, которые утилизируют все участки, представляющие опасность для целостности скелета. Только после этого запускается процесс образования предшественников остеобластов из мезенхимальных стволовых клеток.

Причём в первую очередь молодые остеогенные клетки появляются там, где потребность в них наиболее высока – на участках, расположенных рядом с полостным образованием, или на краях костных отломков (при переломе). Стволовые клетки мигрируют в эти зоны, размножаются, трансформируются сначала в преостеобласты, а затем в остеобласты.  Регенерация кости, таким образом, начинается с самых слабых её участков. Результатом этого процесса становится либо сокращение размеров полостей, либо их полное закрытие, а в случае перелома – более скорое формирование костной мозоли.

В каждой конкретной ситуации организм сам решает, производство каких клеток стоит активировать, а с какими можно повременить. Новые остеопротекторы физиологично помогают ему в этом. При этом не оказывают никакого побочного влияния на коморбидные заболевания. Напротив, при ряде сопутствующих патологий (артропатиях, артритах мелких и крупных суставов, гонартрозах, гипермобильности суставов, недостаточности витамина D и кальция, дефиците андрогенов, пародонтите, детском церебральном параличе, саркопении и некоторых других) на фоне их приёма отмечается положительная динамика [45–51].

 

Литература

1. Джоунс О., Струков В., Кислов А., Еремина Е., Кондраченко М., Купцова Т. Коморбидный остеопороз: проблемы и новые возможности в диагностике // Врач. – 2017. –  № 10. – С. 23–27.
2. Damjanov M. // VI International Meeting. – Crete, 2008.
3. Остроумова О. Д., Батутина А. М., Зыкова А. А. Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии? // РМЖ, Клиническая фармакология. – 2003. – Т. 11, № 21.
4. Bourgeois F. T., Shannon M. W., Valim C., Mandl K. D. Adverse drug events in the outpatient setting: an 11-year national Analysis // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2010. – V. 19 (9). – P. 901–910.
5. Mendes-Nett R. S., Silva C. Q., Oliveira Filho A. D. et al. Assessment of drug interactions in elderly patients of a family health care unit in Aracaju (Brazil): a pilot study // Afr. J. Pharm. Pharmacol. – 2011. – V. 5. – P. 812–818.
6. Jamsen K. M., Bell J. S., Hilmer S. N. et al. Effects of Changes in Number of Medications and Drug Burden Index Exposure on Transitions Between Frailty States and Death: The Concord Health and Ageing in Men Project Cohort Study // Am. Geriatr. Soc. – 2016. – V. 64 (1). – P. 89–95.
7. Сычёв Д. А., Отделенов В. А., Андреев Д. А. и др. Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения. – СПб., 2016. – 223 с.
8. Charlesworth C. J., Smit E, Lee D. S., Alramadhan F., Odden M. C. Polypharmacy among adults aged 65 years and older in the United States: 1988‑2010 // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. – 2015. – V. 70 (8). – P. 989–995.

9. Maher R. L., Hanlon J., Hajjar E. R. Clinical consequences of polypharmacy in elderly // Expert. Opin. Drug. Saf. – 2014. – V. 13. – P. 57–65.
10. Лазебник Л. Б., Верткин А. Л., Конев Ю. В., Ли Е. Д., Скотников А. С. Старение. Профессиональный врачебный подход. – М. : Эксмо, 2014. – 30 с.
11. Оганов Р. Г., Денисов И. Н., Симаненков В. Т. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2017. – Т. 16 (6). – С. 55–56.
12. Chutka D. S., Evans J. M., Fleming K. C., Mikkelson K. J. Symposium on geriatrics. Part 1: Drug prescribing for elderly patiens // Mayo Clinic proceedings. – 2013. – V. 70. – P. 685–693.
13. Luckman S. P., Hughes D. E., Coxon F. P. et. al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit mevalonate pathway and prevent posttranslational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras // J. Bone Miner. Res. – 1998. – V. 13. – P. 581–589.
14. Zhao C., Irie N., TakadaY et al. Bidirectional Ephrin B2-Eph B4 signaling controls bone homeostasis // Cell. Metab. – 2006. – V. 4 (2). – P. 111–121.
15. Matsuo K., Irie N. Osteoclast- osteoblast communication // Arch Biochem Biophys. – 2008. – V. 473 (2). – P. 201–209.
16. Ryu J., Kim H. J., Chang E. J. et al. Sphingosine 1-phosphate as a regulator of osteoclast differentiation and osteoclast- osteoblast coupling // EMBO J. – 2006. – V. 25(24). – P. 5840–5851.
17. Yeh M. W., Zhou H., Adams A. L., Ituarte P. H. G., Li N., Liu I.-L. A., Haigh P. I. The Relationship of Parathyroidectomy and Bisphosphonates With Fracture Risk in Primary Hyperparathyroidism: An Observational Study // Ann. Intern. Med. – 2016. – V. 164 (11). – P. 715–723.
18. Girgis C. M., Seibel M. J. Bisphosphonate use and femoral fractures in older women // JAMA. – 2011. – V. 305. – P. 2068–2074.
19. Park-Wyllie L. Y., Mamdani M. M., Juurlink D. N. et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women // JAMA. – 2011. – V. 305 (8). – P. 783–789.
20. Иванюк Д. И., Турчин В. В., Попандопуло А. Г., Гринь В. К. Механизмы иммуномодулирующего действия мезенхимных стволовых клеток // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. – 2011. – № 6 (2). – С. 27–31.
21. Caetano-Lopes J., Canhao H., Fonseca J. E. Osteoimmu-nology – the hidden immune regulation of bone // Autoimmun. Rev. – 2009. – 3. – P. 250–255.
22. Geusens P., Lems W. F. Osteoimmunology and osteoporosis // Arthritis Res. Ther. – 2011. – V. 5. – P. 242.
23. Faienza M. F., Ventura A., Cavallo L. Postmenopausal Osteoporosis: The Role of Immune System Cells // Clinical and Developmental Immunology. – 2013. – Article ID 575936. – 6 p.
24. Sun L., Akiyama K., Zhang H. et al. Mesenchymal stem cell transplantation reverses ultiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans // Stem Cells. – 2009. –V. 27. – P. 1421–1432.
25. Corotchi M. C., Popa M. A., Simionescu M. Testosterone stimulates proliferation and preserves stemness of human adult mesenchymal stem cells and endothelial progenitor cells // Rom. J. Morphol. Embryol. – 2016. – V. 57 (1). – P. 75–80.
26. Мезен Н. И., Квачева З. Б., Сычик Л. М. Стволовые клетки : учеб.-метод. пособие. – 2-е изд., доп. – Минск : БГМУ, 2014. – 62 с.
27. Бурмистрова Л. А. Физико-химический анализ и биохимическая оценка биологической активности трутневого расплода: дис. … канд. биол. наук. – Рыбное, 1999.
28. Крылов В. Н., Агафонов А. В., Кривцов Н. И., Лебедев В. И., Бурмистрова Л. А., Ошевенский Л. В., Сокольский С. С. Теория и средства апитерапии. – М. : ГНУ НИИП Россельхозакадемия, 2007.
29. Струков В. И. Актуальные проблемы остеопороза. – Пенза : Ростра, 2009. – 341 с.
30. Кокорева И. Г., Кореньков А. В., Соловьев И. А. Влияние Остеомеда Форте на сроки консолидации переломов костей у детей и подростков // Врач. – 2020. – № 1. – С. 82–85.
31. Юрова О., Марченкова Л. Опыт применения БАД Остеомед Форте в комплексной программе реабилитации пациентов с переломом дистального отдела предплечья на фоне системного остеопороза // Врач. – 2020. – № 2. – С. 47–50.
32. Раскачкин В., Токарев А., Панов И. Биологически активный препарат Остеомед в комплексном лечении артрозов крупных суставов // Врач. – 2017. –№ 3. – С. 37– 40.
33. Лубенец А. Лечение повреждений проксимального отдела бедренной кости у больных старшей возрастной группы // Врач. – 2017. – № 7. – С. 64–67.
34. Струков В., Елистратов Д., Балыкова Л., Ахмадеева Э., Курашвили Л., Сергеева-Кондраченко М., Усанов Д., Филиппова О., Галеева Р., Долгушкина Г., Астафьева А. Влияние Остеомеда Форте на гормональный статус и течение остеопороза у женщин с дефицитом андрогенов в постменопаузе // Врач. – 2015. – № 3. – С. 28–32.
35. Струков В., Елистратов Д., Максимова М., Щербакова Ю., Купцова Т., Струков В., Бурмистрова Л., Кислов А., Струкова-Джоунс О., Галеева Р., Курашвили Л., Животощук В., Радченко Л., Бойков И., Семирич Ю. Способ диагностики остеопороза и определения эффективности препарата в лечении заболевания // Фармация. – 2013. – № 8. – С. 40–43.
36. Струков В., Елистратов Д., Кислов А., Еремина Н., Исмаилова О., Щербакова Ю., Купцова Т. Остеомед Форте – новый подход в лечении пресенильного и сенильного остеопороза // Врач. – 2013. – № 10. – С. 1–4.
37. Струков В., Кислов А., Елистратов Д., Максимова М., Щербакова Ю., Купцова Т. Диагностика и выбор препарата для лечения постменопаузального остеопороза. URL: https://osteomed.su/lechenie-osteoporoza-pocle-menopausy-osteomed-forte/
38. Патент на изобретение РФ № 2497533. Способ и средство для профилактики и лечения атипичного остеопороза с нормальной или повышенной минерализацией костной ткани с наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей (и ему близких состояниях при избыточной массе и метаболическом синдроме). Выдан 10. 11. 2013.
39. Струков В. И., Алексеева Н. Ю., Петрова Е. В., Полубояринов П. А. Галкина Н. Г., Радченко Л. Г., Галеева Р. Т., Мусатова Л. А. Остеобиотик «Остео-Вит D₃» как средство лечения и профилактики болезней опорно-двигательного аппарата медикаментозного генеза // Пятиминутка. – 2020. – № 2 (57). – С. 28–33.
40. Самылина И. А., Струков В. И., Петрова Е. В. и др. Остеопротекторные свойства комбинации HDBA органик комплекса с витаминами D₃ и В₆ («Остео-Вит D₃) // Фармация. – 2020. – Т. 69. – № 1. – С. 48–56.

41. Марченкова Л. А., Макарова Е. В., Васильева В. А., Еремушкин М. А. Роль длительного приема добавок кальция и витаминов D₃ и B₆ в поддержании эффекта медицинской реабилитации у пациентов с остеопорозом и высоким риском переломов // Остеопороз и остеопатии : сборник тезисов VII Российского конгресса по остеопорозу. Часть 1. – 2020. – № 23 (1).
42. Юрова О., Марченкова Л. Опыт применения БАД Остеомед Форте в комплексной программе реабилитации пациентов с переломом дистального отдела предплечья на фоне системного остеопороза // Врач. – 2020. – № 2. – С. 47–50.
43. Джоунс О., Струков В., Кислов А., Еремина Н., Сергеева-Кондраченко М., Купцова Т., Кузьмина Е. Коморбидный остеопороз: проблемы и новые возможности терапии. Часть 2. // Врач. – 2017. – № 11. – С. 25–29.
44. Хадарцев А. А., Тутельян В. А., Зилов В. Г. и др. Теория и практика восстановительной медицины : монография / под ред. В. А. Тутельяна. – М : Российская академия медицинских наук. – Тула : Тульский полиграфист. – 2004. – Т. I. – 248 с.
45. Коншу Н. Комплексная терапия синдрома гипермобильности суставов // Врач. – 2015. – № 12. – С. 38–40.
46. Струков В., Елистратов Д., Балыкова Л., Ахмадеева Э., Курашвили Л., Сергеева-Кондраченко М., Усанов Д., Филиппова О., Галеева Р., Долгушкина Г., Астафьева А. Влияние Остеомеда Форте на гормональный статус и течение остеопороза у женщин с дефицитом андрогенов в постменопаузе // Врач. – 2015. – № 3. – С. 28–32.
47. Исмаилова О., Еремина Н., Струков В., Кириллова Т., Посметная Т., Смирнова Н. Лечение хронического генерализованного пародонтита у женщин в постменопаузальном периоде с учётом минеральной плотности костной ткани // Врач. – 2015. – № 10. – С. 56–58.
48. Сарвилина И. Молекулярные механизмы эффективности препарата Остеомед Форте при псориатической артропатии // Врач. – 2016. – № 5. – С. 22–24.
49. Вахрушева Л., Никонорова В., Суворов М. Остеомед Форте в реабилитации детей с детским церебральным параличом // Врач. – 2017. – № 8. – С. 22–24.
50. Струков В., Животощук В., Ковалёв А. Как повысить эффективность лечения деформирующего остеоартроза пальцев кистей и стоп у пожилых пациентов // Врач. – 2014. – № 10. – С. 49–50.
51. Поликарпочкин А.,  Левшин И., Вовк Е., Струков В., Раскачкин В.,  Токарев А. Оценка эффективности применения гипербарической оксигенации и препарата «Остео-Вит D₃» при лечении гонартрозов // Гипербарическая физиология и медицина. – 2018. – № 1. – С. 13–24.
52. Budoff M. J., Raggi P. Coronary artery disease progression assessed by electron-beam computed tomography // Am. J. Cardiol. – 2001. – V. 88. – P. 46 – 50.
53. Bolland M. J., Avenell A., Baron J. A., Grey A., Maclennan G. S., Gamble G. D., et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis // BMJ. – 2010. – V. 341. – С. 3691.
54. Bolland M. J., Grey A., Avenell A., Gamble G. D., Reid I. R. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis // BMJ. – 2011. – V. 342. – d2040.
55. Watson K. E., Bostrom K., Ravindranath R. et al. TGF-beta and 25-hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like vascular cells to calcify // J. Clin. Invest. – 1994. – V. 93. – P. 2106–2113.
56. Doherty T. M., Fitzpatrick L. A., Inoue D. et al. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification // Endocr. Rev. – 2004. – V. 25 (4). – P. 629–672.
57. Schmid K., McSharry W. O., Pameijer C. H., Binette J. P. Chemical and physicochemical studies on the mineral deposits of the human atherosclerotic aorta // Atherosclerosis. – 1980. – V. 37 (2). – P.199–210.
58. Anderson H. C. Calcific diseas. A concept // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1983. – V. 107 (7). – 341–348.