Влияние дефицита витамина D на развитие кожных патологий

Витамин D и кожные патологии тесно взаимосвязаны между собой. О влиянии дефицита солнечного витамина на развитие атопического дерматита говорится в совместной исследовательской работе «Влияние дефицита витамина D на развитие кожных патологий» Московского центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН и Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы.

 

Витамин D и кожные патологии. Какая между ними взаимосвязь?

Витамин D может стать надёжным средством в составе комплексной терапии атопического дерматита. Он способен подавлять воспалительные реакции, стимулировать выработку природного антибиотика – антимикробного пептида, улучшить защитные свойства кожи. Однако учёные бьют тревогу: витамин D и кожные патологии заявляют о себе всё чаще и чаще? в наше время проблема нехватки витамина D приобретает поистине глобальный характер. Связано это с широко распространённым мнением о том, что нехватка витамина D – большая редкость  и что лучи солнца не столько приносят пользу организму человека, сколько вредят ему.

В стремлении защитить себя от такого негативного влияния, люди стараются поменьше бывать под солнцем, наносят на кожу всевозможные солнцезащитные крема. Специалисты уверены, для пополнения запасов жизненно важного витамина совершенно не требуется длительного пребывания под лучами солнца. Вполне достаточно 15-30 минут. Можно поступить ещё проще – принимать пищевые добавки с витамином D. Неплохо зарекомендовали себя «Остеомед Форте» и «Остео-Вит». Первая добавка показана при сочетании атопического дерматита со сниженной минеральной плотностью костей, вторая – при небольшом дефиците витамина D.

 

Авторы: Е.В. Дворянкова¹, д.м.н., ведущий научный сотрудник,
А.Л. Пирузян¹, д.м.н., проф., главный научный сотрудник, 
К.Т. Плиева², врач-дерматовенеролог, 
И.М. Корсунская¹_, д.м.н., проф., зав. лаб.,
В.В. Никонорова³, асс. кафедры педиатрии.

¹Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН,
Москва
²Московский научно-практический центр дерматовенерологии и
косметологии Департамента здравоохранения Москвы
³Пензенский Государственный Университет, кафедра педиатрии

 

Влияние дефицита витамина D на развитие кожных патологий

Аннотация: В работе освещены современные взгляды на метаболизм витамина D в организме человека, рассмотрен механизм влияния дефицита витамина D на патологические процессы, происходящие в коже, в частности при атопическому дерматите. Приводятся данные о возможности применения витамина D в дерматологии.

Ключевые слова: витамин D, атопический дерматит, патогенез.

Витамин D, который также называют «солнечным витамином», играет чрезвычайно важную роль в функционировании организма человека, и дефицит этого витамина часто связан с развитием ряда заболеваний. Одной из наиболее известных патологий, возникающих на фоне недостатка витамина D, является рахит. Снижение заболеваемости рахитом в развитых странах, наблюдаемое в связи с широкой доступностью продуктов питания, обогащенных витамином D, создает ложное представление о том, что «эпоха» заболеваний, ассоциированных с недостатком этого витамина, закончилась. Однако, рахит является лишь одним из немногих последствий гиповитаминоза D. Существует большое количество других заболеваний, развитие которых доказано связано с дефицитом витамина D. Среди них рак, аутоиммунные заболевания, инфекционные болезни, сердечно-сосудистая патология, а также заболевания кожи [1]. Поэтому изучение возможности применения витамина D в комплексной терапии этих заболеваний является в настоящее время достаточно важной и актуальной задачей.

Как известно, витамин D содержится в организме человека в виде двух форм: эргокальциферола (витамин D₂), который поступает с пищей, и холекальциферола (витамин D₃), образующегося преимущественно в кератиноцитах базального слоя эпидермиса под воздействием ультрафиолетовых лучей.

Суточная норма потребления витамина D в разных странах несколько отличается. Также существуют различия в норме потребления этого витамина в зависимости от возраста человека и его физиологического состояния. Суточные нормы потребления витамина D для средней полосы России представлены в сводной таблице 1.

Таблица 1

Суточные нормы потребления витамина D

Возрастная группа	мкг/сут		МЕ/сут
	min	max	min	max
0-6 мес.	10	25	400	1000
6-12 мес.	10	37,5	400	1500
1-3 лет	15	62,5	600	2500
4-8 лет	15	75	600	3000
9-13 лет	15	100	600	4000
14-18 лет	15		600
19-70 лет	15		600
старше 70 лет	20		800
беременные женщины	15		600
кормящие женщины	15		600

 

Среди продуктов питания наиболее богаты витамином D жирные сорта рыбы, печень, яичный желток, грибы, особенно белые, сливочное масло, сыр, сметана, сливки. Кроме этого, в настоящее время в многие продукты питания, особенно для детей, находящиеся в свободной продаже, обогащены этим витамином.

Однако, по мнению большинства исследователей, основным источником витамина D является эпидермис человека. В нем, преимущественно в кератиноцитах базального и шиповатого слоев, под воздействием солнечной инсоляции, ультрафиолетовых лучей группы В (UVB) с длиной волны 280-320 нм, в результате фотохимической реакции 7-дегидрохолестерин преобразуется в витамин Д3.

Эргокальциферол и холекальциферол представляют собой неактивную форму витамина D. Их активация происходит в результате гидроксилирования в печени и образования 25-гидроксивитамина D или кальцидиола (25(OH)D). Затем в почечных канальцах кальцидиол гидроксилируется в 1,25-дигидроксивитамин D — кальцитриол, биологически активную форму витамина, который обладает способностью связываться с ядерными рецепторами, расположенными в более чем 30 тканях и органах [2].

Следует отметить, что кальцитриол также продуцируется в тканях молочной железы, толстой кишки,  предстательной железы и участвует в регуляции генов, ответственных за процессы клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза и ангиогенеза, что объясняет ассоциацию между дефицитом витамина D и повышением риска развития злокачественных новообразований в этих органах. Кальцитриол, образующийся в почках, способствует уменьшению выработки ренина и стимулирует секрецию инсулина β клетками поджелудочной железы [3]. 25(ОН)D₃ является основным метаболитом витамина D, поэтому измерение его уровня в сыворотке крови широко применяется в клинической практике для определения содержания витамина D в организме.

 

 

Витамин D и кожные патологии

Как было сказано выше, витамин D вырабатывается эндогенно в коже. Кератиноциты продуцируют большое количество 1α,25(ОН)2D₃ из 25(ОН)D₃, что регулируется экзогенным 1α,25(ОН)₂D₃. При этом, выработка биологически активного витамина D₃ зависит от степени дифференциации кератиноцитов [4]. Поскольку кератиноциты экспрессируют рецептор VDR, на их активность может влиять активная форма витамина D₃ — 1α,25(ОН)₂D₃, который вместе с кальцием, является одним из наиболее мощных регуляторов эпидермальной дифференцировки [5].

In vivo в эпидермисе образуется градиент кальция — его низкая концентрация в базальном слое и наиболее высокая — в шиповатом. Кальцитриол способствует увеличению выработки инволюкрина, трансглутаминазы, лорикрина и филаггрина, а также потенцирует кальций-индуцированную дифференцировку кератиноцитов на уровне экспрессии генов. Он также способствует формированию рогового слоя  эпидермиса.

Это явление происходит в результате способности активной формы витамина D₃ повышать уровень внутриклеточного кальция через индукцию кальциевого рецептора кальция и фосфолипазы С. С другой стороны, кальцитриол подавляет пролиферацию кератиноцитов. В ходе процесса дифференцировки эпидермальных клеток, специфичные гены последовательно включаются и выключаются под воздействием 1α,25(ОН)₂D₃ и кальция, что приводит к формированию зрелых кератиноцитов [5].

Еще одним аспектом роста и дифференциации кератиноцитов является формирование межклеточных соединений, которые необходимы для межклеточных взаимодействий и, следовательно, для регуляции эпителиального морфогенеза, роста, и дифференцировки.

Таким образом, воздействие кальцитриола на кератиноциты заключается в том, что он стимулирует синтез керамида путем индуцирования Mg²⁺-зависимой сфингомиелиназы, регулирующей превращение сфингомиелина в керамид. В свою очередь сами керамиды повышают эффект воздействия кальцитриола на дифференцировку кератиноцитов, формируя таким образом обратную связь [6]. Кроме этого, фармакологическое введение кальцитриола повышенных доз индуцирует апоптоз кератиноцитов и других клеток эпидермиса, в то время как в физиологической концентрации это вещество блокирует влияние проапоптотических керамидов, УФ-излучения и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [7].

Также известно и проантиоксидантное действие витамина D. При проведении исследований in vitro было обнаружено, что кальцитиол стимулирует выработку антиоксидантов кератиноцитами [8].

Говоря о метаболизме и влиянии витамина D на процессы, происходящие в коже, следует обсудить влияние ультрафиолетового облучения на процессы, происходящие в организме человека.

Хорошо известно, что солнечный свет (в основном средневолновое ультрафиолетовое облучение лучами типа B) необходимо для эффективного производства витамина D. Однако, солнечная радиация рассматривается как один из наиболее вредных для кожи внешних факторов. Воздействие УФ лучей с длиной волны 280-320 нм приводит к прямому повреждению ДНК клеток, тем самым способствуя развитию неоплазии кожи. Длинноволновое УФО (320-400 нм), главным образом, ответственно за старение кожи. Поэтому в последнее десятилетие у врачей и ученых было сформировано четкое мнение о потенциальной опасности ультрафиолета. В результате люди во всем мире стали стремиться защититься от солнца, что в настоящее время способствовало возникновению глобальной проблемы гиповитаминоза D и повышения заболеваемости рахитом, даже в социально благополучных странах. Между тем, следует отметить, что для оптимального синтеза витамина D в коже не требуется продолжительного пребывания под ультрафиолетовым облучением. Воздействие УФО на кожу кистей и стоп в течение 15 минут в солнечный день  (0,25-0,5 минимальной эритемной дозы (МЭД)) достаточно для выработки  около 2000-4000 МЕ витамина D [9]. Кроме этого, было подсчитано, что воздействие на кожу 1 МЭД УФО способствует образованию примерно 20 000 ЕД витамина D [3]. Тем не менее, в настоящее время для профилактики гиповитаминоза D рекомендуется подвергать кожу УФО не более 1 МЭД, или просто принимать пищевые добавки с витамином D.

Интересно, что нельзя вызвать передозировку витамина D длительно загорая, в связи с тем, что чрезмерная экспозиция УФО приводит к структурным перестройкам этого витамина и его последующей фотодеградации.

Говоря о УФО в связи с витамином D, следует упомянуть, что ультрафиолетовые лучи являются важным фактором, способствующим образованию свободных радикалов в организме человека, а сам витамин  D, как говорилось выше, обладает антиоксидантным потенциалом. Не смотря на то, что результаты исследований, проведенных in vitro, показали наличие антиоксидантных свойств у витамина D, изучение этого феномена in vitro дало противоречивые результаты. Например, некоторые исследования продемонстрировали защитные эффекты 1α,25(ОН)₂D₃ и его аналогов против УФ-индуцированного повреждения ДНК свободными радикалами [10]. При этом следует также отметить, что защитный, антиоксидантный эффект витамина D может быть зависим от типа клеток, а также влияния внутренних и внешних фактов. Таким образом, для того, чтобы понять всю сложность функционирования витамина D в человеческой коже, мы должны выйти далеко за пределы классических представлений о патофизиологии и биохимии, особенно по отношению к воздействию инсоляции на живые клетки и ткани.

Таким образом, витамин D обладает достаточно широким спектром влияния на физиологические процессы в коже, открывающим перспективы для применения его в терапии различных дерматологических заболеваний.

 

 

Витамин D для лечения атопического дерматита

Перспектива применения витамина D для лечения атопического дерматита основана на наличии у данного витамина потенциала для подавления воспалительных реакций, стимуляции выработки антимикробного пептида и  улучшения барьерных свойств кожи. Кроме этого, имеются результаты исследований, свидетельствующие о влиянии гиповитаминоза D на риск развития атопического дерматита и течение этого заболевания.

Так,  Oren Е. и соавт. обнаружили, что риск развития атопического дерматита в 5 раз выше среди лиц с дефицитом витамина D. При этом связи между гиповитаминозом D и развитием других атопических заболеваний: бронхиальной астмы или аллергического ринита, обнаружено не было [11].

Peroni D.G. и соавт. оценивали взаимосвязь между дефицитом витамина D и тяжестью атопического дерматита и выявили, что уровень сывороточного 25(OH)D был выше у больных с легким течением заболевания по сравнению с аналогичным показателем при дерматите средней тяжести и тяжелого течения [12]. Кроме этого, было обнаружено, что поступление витамина D с пищей у больных атопическим дерматитом ниже, чем у относительно здоровых лиц, при этом уровень сывороточного витамина D у больных с данным дерматозом не был изменен [13].

Однако, существуют результаты научных исследований, противоречащие приведенным выше данным. При проведении обсервационного исследования с участием 138 норвежцев, страдающих атопическим дерматитом, не было выявлено корреляции между низким содержанием витамина D в их крови и клинической оценкой степени тяжести заболевания [13]. Результаты другого исследования показали, что высокое потребление витамина D в начале жизни связано с риском развития атопического дерматита [14]. Однако, это явление вероятно связано с непереносимостью продуктов питания и/или пищевых добавок у детей, предрасположенных к атопии, что привело к развитию сенсибилизации и тем самым стимулировало дебют атопического дерматита.

Тем не менее, в настоящее время витамин D рассматривается как перспективное средство для комплексного лечения атопического дерматита. Показания к применению витамина D у больных этим заболеванием кожи основаны на его иммуномодулирующих свойствах, благодаря которым он определенным образом участвует в патогенезе данного заболевания.

Schauber J.и соавт. [15] в своем исследовании показали, что активная форма витамина D (1,25(ОН)2D3) способствует повышению экспрессии антибактериальных пептидов в коже и таким образом препятствует  присоединению инфекции. В другом исследовании Liu P.T. и соавт. [16] установили связь между опосредованной витамином D активацией толл-подобных рецепторов, производством кателицидина и снижением чувствительности к бактериальным инфекциям. Было обнаружено, что в зависимости от концентрации, витамин D может стимулировать или тормозить дифференцировку кератиноцитов, а также повышать синтез ряда белков, таких как филаггрин, которые необходимы для формирование барьерных свойств кожи [17]. Далее было показано, что аналоги витамина D способны подавлять in vitro выработку IgE и, соответственно, развитие IgE-опосредованных кожных реакций [18]. Таким образом, дальнейшее изучение возможности применения препаратов витамина D для лечения больных атопическим дерматитом, особенно у детей, является перспективным направлением современной дерматологии.

На сегодняшний день бытует ложное убеждение, что дефицит витамина D является редкостью. Однако, имеются данные, свидетельствующие о том, что гиповитаминоз D выявляется во всех возрастных группах обоего пола в разных странах.

Относительной нормой содержания витамина D в организме является более 30 нг/мл, недостаток витамина D определяется при его уровне в сыворотке крови между 20 и 30 нг/мл и дефицит — при содержании витамина менее 20 нг/мл. [19].  Дефицит витамина, помимо низкого его потребления с пищей, может развиться у людей, страдающих печеночной, почечной недостаточностью, заболеваниями кожи, сопровождающимися выраженным нарушением кератинизации, при алкоголизме, на фоне сопутствующих воспалительных ревматологических заболеваний. Другими факторами, приводящими к дефициту витамина D,   являются генетические факторы (повышенная выработка 25(ОН)D-24-гидроксилазы, что приводит к снижению уровня 25(OH)D, пребывание преимущественно в помещении, загрязнение окружающей среды, культурные и традиционные особенности, например, ношение паранджи, частые, с коротким интервалом беременности у плохо питающихся женщин и пр.

Учитывая большое значение витамина D для здоровья человека, были разработаны многочисленные рекомендации по обогащению им продуктов питания, а также  адекватному потреблению кальция. Так, было показано, что гиповитаминоз D можно предотвратить при ежедневном приеме 1-1,5 г кальция и 2000 ЕД витамина D.

 

Список литературы

1. Theodoratou Е, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JPA. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ. 2014; 348: g2035. Published online 2014 Apr 1.
2. Gniadecki R. Stimulation versus inhibition of keratinocytes growth by 1,25-dihydroxy vitamin D3:Dependence on cell culture conditions. J Invest Dermatol 1996;106:510-6.
3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.
4. Pillai S, Bikle DD, Elias PM. Vitamin D and epidermal differentiation: evidence for a role of endogenously produced vitamin D metabolites in keratinocyte differentiation. Skin Pharmacol 1988;1:149-160.
5.  Bikle DD. Vitamin D regulated keratinocyte differentiation. J Cell Biochem 2004;92:436-444.
6. Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1α,25(OH) vitamin D: genomic and non-genomic mechanisms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25: 543–559.
7. Beilawaska A, Linardic CM, Hannun YA. Modulation of cell growth and differentiation by ceramide. FEBS Lett 1992;307:211-4.
8. Geilen CC, Bektas M, Weider T, Orfanos CR. 1α, 25-dihydroxy vitamin D3 induces sphingomyelin hydrolysis in Ha Ca T cells via tumor necrotic factor α. J Biol Chem 1997;272:8997-9001.
9. Pludowski P, Grant WB, Bhattoa HP, Bayer M, Povoroznyuk V, Rudenka E, Ramanau H, Varbiro S, Rudenka A, Karczmarewicz E, Lorenc R, Czech-Kowalska J, Konstantynowicz J. Vitamin d status in central europe. Int J Endocrinol 2014: 589587. . org/10.1155/2014/589587.
10. Slominski AT, Brozyna A, Jozwicki W, Tuckey RC. Vitamin D as an adjuvant in melanoma therapy. Melanoma Manag 2015;2:1-4.
11. Oren E, Banerji A, Camargo CA Jr. Vitamin D and atopic disorders in an obese population screened for vitamin D deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:533-4.
12. Peroni DG, Piacentini GL, Cametti E, Chinellato I, Boner AL. Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children. Br J Dermatol. 2011;164:1078-82.
13. Solvoll K, Soyland E, Sandstad B, Drevon CA. Dietary habits among patients withatopic dermatitis. Eur J Clin Nutr. 2000;54:93-7.
14. Back O, Blomquist HK, Hernell O, Stenberg B. Does Vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? Acta Derma Venereol 2009;89:28-32.
15. Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, Buchau AS, Liu PT, Kiken D. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D dependent mechanism. J Clin Invest 2007;117:803-11.
16. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. Toll-like receptor triggering of vitamin Demediated human antimicrobial response. Science 2006;311:1770-3.
17. Van Etten E, Decallone B, Verlinden L, Verstuyf A, Bouillon R, Mathieu C, et al. Analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 as pluripotent immunomodulators. J Cell Biochem 2003;88:223-6.
18. Hanada K, Sawamura D, Nakano H, Hashimoto I. Possible role of 1,25-dihydroxy vitamin D3 — induced metallothionein in photoprotection against ultraviolet B injury mouse skin and cultured rat keratinocytes. J Dermatol Sci 1995;9:203-8.
19. Струков В.И. Дефицит витамина D. В кн.: Гипервитаминоз D и гиперкальциемические состояния. Когда кальций опасен? Пенза, 2014;42-44.