ПИУВ: В.И. Струков и др. «Нарушение кальциевого обмена. Гиперкальциемические состояния (часть 1). Новые данные», 2011 год. Глава I. 1.2. Основные факторы, определяющие гомеостаз сывороточного кальция

ГОУ ДПО «ПЕНЗЕНСКИЙ ИНСТИТУТ
УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА
ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

«НАРУШЕНИЕ КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА.
ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ (ЧАСТЬ I) НОВЫЕ ДАННЫЕ»

Пенза – 2011 г.

Авторы: В.И. Струков, Д.Г. Елистратов

Глава I. 1.2. Основные факторы,
определяющие гомеостаз сывороточного кальция

Основные факторы, определяющие гомеостаз сывороточного кальция – это пища, костная ткань, желудочно-кишечный тракт, почки, печень, кожа, паращитовидные и С-клетки щитовидной железы, витамин D. Они контролируют содержание кальция и фосфора в сыворотке. При этом диета, кожа, печень, почки регулируют синтез и сывороточную секрецию 1,25 (ОН)₂D.  Таким образом, система регуляции гомеостаза кальция в организме сложна и включает в себя целый ряд кальций регулирующих гормонов, органов и систем.

Паратгормон для резорбции костной ткани

Паратгормон (паратиреоидный гормон) – гормон экстренной регуляции уровня Са. Синтезируется паращитовидными железами. Представляет собой белок, усиливающий резорбцию костной ткани. Мобилизуя Са из депо, повышает его концентрацию в крови. Кроме того, он усиливает всасывание Са в ЖКТ. В почечных канальцах ПТГ усиливает обратное всасывание ионов кальция и тормозит реабсорбцию фосфора. Всё это приводит к повышению уровня Са и снижению концентрации фосфора (Р) в крови.

Выработка паратгормона зависит от концентрации кальция в крови. При снижении концентрации Са она усиливается, а при его повышении – снижается. Недостаток паратгормона вызывает снижение концентрации ионизированного кальция в крови. При падении Са ниже 7 мг% возникают судороги, которые купируются введением препаратов кальция. Избыток паратгормона приводит к деминерализации и рассасыванию костной ткани, отложению кальция в стенках кровеносных сосудов и выведению почками большого количества кальция, что служит причиной мочекаменной болезни.

Паратгормон осуществляет в организме следующие эффекты:

• стимуляция второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25–дигидроксивитамин D. Кальцитриол – не полный синергист действия паратгормона. Он, подобно паратгормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты;
• активация остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей. В целом паратгормон способствует отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и остеолиза;
• повышает эффективность реабсорбции кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует синергично;
• усиление экскреции фосфата с мочой c понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и аминокислот;
• увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ;
• стимулирует сердечные сокращения, повышает кровяное давление и в связи с этим – клубочковую фильтрацию.

Кальцитонин и катакальцин для снижения уровня ионизированного кальция в крови

Кальцитонин и катакальцин относят к кальцийпонижающим гормонам. Оба гормона имеют белковую природу и синтезируются С-клетками щитовидной железы. Главным биологическим эффектом является снижение уровня ионизированного кальция в крови. Кальцитонин был открыт в 1962 г. Д. Коппом и соавт., продуцируется С-клетками щитовидной железы. Уровень кальцитонина у женщин меньше, чем у мужчин, и сильно снижается в постменопаузальном периоде, что, возможно, частично объясняет патогенез климактерического остеопороза у женщин.

Физиологические эффекты КТ:

• подавляет резорбцию костного вещества остеокластами;
• подавляет реабсорбцию кальция и фосфата в почках;
• снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, трипсина и амилазы в экзокринной части поджелудочной железы, повышает секрецию натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике;
• обладает выраженным прямым анальгетическим действием на уровне гипоталамуса и лимбической системы;
• угнетение резорбционного действия 1.25-(OH)₂D₃ на костную ткань;
• содействие процессам минерализации костной ткани.

Увеличение секреции кальцитонина и катакальцина происходит в ответ на повышение концентрации кальция, а также гастрина и холецистокинина в крови. Данные гормоны тормозят активность остеокластов, резорбирующих костную ткань, что приводит к быстрому снижению уровня кальция и фосфора в крови. Общее направление этих эффектов делает кальцитонин главным антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. Кальцитонин с успехом используют при терапии остеопороза, гиперпаратиреоза и болезни Педжета. Но в настоящее время его используют главным образом в лечении гиперкальциемических состояний.

Для нормализации работы щитовидной железы следует обратить внимание на препараты, содержащие лапчатку белую. Клинически доказано (Смик, Кривенко, 1975 г.; Приходько, 1976 г.; Семёнова, Голоюс, 1999 г.) стабилизирующее действие лапчатки белой на щитовидную железу как при гипертиреозе, так и при гипотиреозе. Лапчатка белая – это тот случай в фитотерапии, когда альтернативной замены не существует. За счёт какого компонента лапчатка белая оказывает лечебное воздействие на щитовидную железу, ещё не разгадано. Сделано предположение, что за счёт анионов йодистой кислоты, содержащихся в лапчатке белой. Поэтому представляется возможным рекомендовать к применению выпускаемый предприятием «Парафарм» на основе лапчатки белой «Тирео-Вит», сделанный из цельного корня лапчатки белой, в отличие от других препаратов, где используются экстракты.

Роль витамина D в кальций-фосфорном обмене

Витамин D – третий важный регулятор кальций-фосфорного обмена, представляет группу близких по строению соединений (эргокальциферол – витамин D₂ и холекальциферол – витамин D₃).

Существует два источника поступления витамина D в организм человека: всасывание в тонком кишечнике эргокальциферола (витамин D₂–D₃), поступающего с пищей, и образование в коже из 7-дегидрохолестерола (провитамин D₃) под действием ультрафиолетовых лучей. (На рис. 2 представлена схема метаболизма витамина D.)

Рис.2. Метаболизм витамина D

Поступающий с пищей витамин D₂ и витамин D₃, синтезируемый в коже из провитамина, в печени гидроксилируются (25-гидроксилазой) с образованием 25-гидроксивитамина D₂ и D₃ (25-OHD). В митохондриях проксимальных почечных канальцев 1-а-гидроксилаза превращает 25-OHD в 1,25(ОН)₂. Все три активные гормональные формы витамина влияют на обмен кальция. Однако только 1,25(ОН)₂ из них является достаточно сильнодействующим, чтобы оказывать заметное влияние на физиологическом уровне сывороточного Са.

Под воздействием 1,25 (ОН)₂ клетки кишечного эпителия усиливают синтез белка (протеин Васермана), обладающего большим родством с ионами кальция, способного присоединять к себе ионы кальция и переносить их в кровь. В процессе всасывания кальция также большую роль играет активация ферментов, участвующих в переносе ионов через клеточные мембраны кишечного эпителия, осуществляемая паратгормоном. Физиологические концентрации гормона D в крови способствуют рассасыванию старой костной ткани и переносу ионов кальция в места образования новой костной ткани. На уровне почек – ускоряют обратное всасывание ионов кальция и фосфора в почечных канальцах, предотвращая, тем самым, их потери с мочой. Недостаток витамина D является причиной рахита, остеомаляции, остеопороза, а также нарушений работы многих органов и систем. Образование активных метаболитов в почках – процесс, строго регулируемый, и зависит от потребности в них.

Физиологические эффекты активных метаболитов витамина D:

• стимуляция всасывания кальция и фосфора в кишечнике;
• реабсорбция кальция и фосфора в почечных канальцах;
• стимуляция минерализации костной ткани;
• стимуляция костной резорбции (активация остеокластов);
• активация образования остеокластов из макрофагов.

Половые железы, или гонады – семенники (яички) у мужчин и яичники у женщин – относятся к числу желёз со смешанной секрецией. Внешняя секреция связана с образованием мужских и женских половых клеток – сперматозоидов и яйцеклеток. Внутрисекреторная функция заключается в секреции мужских и женских половых гормонов и их выделении в кровь. Как семенники, так и яичники синтезируют и мужские, и женские половые гормоны, но у мужчин значительно преобладают андрогены, а у женщин – эстрогены. К эстрогенам относятся эстрон, эстрадиол и эстриол. Эстрогены тормозят активность остеокласт-стимулирующих факторов и оказывают содействие продукции остеокластингибирующего фактора активными остеобластами. Это тормозит резорбцию костной ткани у женщин репродуктивного возраста. В постменопаузальный период при низкой продукции эстрогенов яичниками основным источником их выработки становится жировая ткань. С этим связывают меньшую вероятность развития остеопороза у полных женщин. Физиологические эффекты эстрогенов: торможение активности остеобластов, увеличение продукции кальцитонина, уменьшение резорбционного действия кальцитриола, снижение синтеза ПТГ.

Роль почек в гомеостазе кальция

Кроме гормонов, одним из важнейших механизмов поддержания уровня кальция в крови обладают почки. В среднем нормальный уровень экскреции кальция с мочой составляет 3-6 мг/кг/сут. Для здоровых мужчин уровень суточной экскреции кальция не должен превышать 300 мг, для женщин – 250 мг. У здорового человека фильтруется примерно 240 ммоль Са в сутки, клетками тубулярного эпителия почек реабсорбируется от 97 до 99% фильтрационного кальция (около 234 ммоль) и только 6 ммоль экскретируется с мочой. На долю ионизированного кальция в моче приходится примерно 20% от общего количества кальция, остальное количество составляет кальций, входящий в состав комплексов. Это связано с тем, что тубулярная реабсорбция ионизированного кальция упрощается, когда кальций входит в состав различных комплексов. Кальциевые комплексы образуют цитраты, сульфаты, фосфаты и глюконаты. Са в моче в основном связывают цитраты. Так, при нейтральной рН в одном литре мочи содержится 100 мг Са и 480 мг цитратов, при этом 60% Са находится в виде хелатного комплекса с цитратами. Изменение рН мочи в кислую сторону способствует уменьшению связывания Са с цитратами.

Кальций реабсорбируется практически во всех отделах нефрона: в дистальной части канальцев реабсорбируется 15%, в проксимальной части – 60% и петле Генле – 25%.

Кальций экскретируется почками в количествах, составляющих примерно 0,15-0,3 г в сутки, причём этот процесс лишь при очень низких содержаниях кальция в диете определяется поступлением данного иона в организм. При не резко сниженном, нормальном и избыточном насыщении диеты кальцием между скоростью экскреции кальция с мочой и его содержанием в рационе нет строгого параллелизма. Поэтому можно сказать, что собственно почечные механизмы как сохранения кальция, так и выведения его избытка не обладают большой лабильностью. Они должны эффективно взаимодействовать с кишечными механизмами.

Гомеостаз и экскреция кальция почками может нарушаться при:

• гипокальциемии. Независимо от её причин происходит снижение экскреции кальция;
• cнижении скорости гломерулярной фильтрации и объёма фильтруемой жидкости. Уменьшение абсолютной и фракционной экскреции кальция происходит уже на ранних стадиях ХПН, когда скорость гломерулярной фильтрации ещё снижена незначительно;
• при вторичном гиперпаратиреоидизме;
• нарушении метаболизма витамина D;
• уменьшение выведения кальция с мочой может происходить за счёт накопления Са в костной ткани. Развитие гипокальциурии в ответ на нагрузку фосфором нужно учитывать при назначении фосфорсодержащих препаратов при лечении ряда заболеваний, в том числе и мочекаменной болезни;
• гиперкальциурия наступает в результате снижения уровня фосфатов, что связывают с увеличением интестицинальной абсорбции кальция. Кроме того, снижение уровня фосфатов увеличивает превращение в почках 25-ОН D₃ в 1,25 дигидроксивитамин D₃, который стимулирует всасывание кальция в кишечнике. Гипофосфатемия в сочетании с гиперкальциурией ведёт к развитию рахита, остеомаляции, остеопороза с последующим нарушением экскреции кальция.

Почки, наряду с паращитовидными железами и кишечником, являются важнейшим элементом внешней петли гомеостаза кальция. Под влиянием паратгормона в ответ на гипокальциемию, с одной стороны, возрастает реабсорбция кальция в дистальных извитых канальцах, а с другой стороны, усиливается синтез 1,25(ОН)₂ D₃ (кальцитриола) в проксимальных извитых канальцах почки. В результате снижается экскреция кальция с мочой, а под влиянием кальцитриола усиливается его абсорбция в кишечнике. Всё это приводит к нормализации уровня кальция в крови. При этом нормализуется уровень паратгормона и снижается активность остеокластов.

Таким образом, для регуляции гомеостаза Са в организме имеется комплекс гормонов, образующих кальций-регулирующую систему. При этом абсорбция, резорбция и реабсорбция являются результатом сбалансированных функций различных гормонов, пищеварительного канала, костей и почек. ПТГ непосредственно стимулирует почечный синтез 1,25-D, вызывая фосфатурию и гипофосфатемию. ПТГ увеличивает содержание кальция, стимулируя резорбцию кости и реабсорбцию в дистальных почечных канальцах. Повышенный уровень кальция увеличивает секрецию кальцитонина, а повышенная резорбция кости увеличивает уровень сывороточного фосфора. Увеличение содержания 1,25-D ингибирует секрецию ПТГ. Однако 1,25-D стимулирует абсорбцию, резорбцию и реабсорбцию кальция и фосфата. В результате отмечается увеличение концентраций сывороточного кальция и фосфора. Повышенный уровень кальция тормозит синтез ПТГ и стимулирует секрецию кальцитонина. Кальцитонин тормозит резорбцию и реабсорбцию кальция и фосфора. Это приводит к уменьшению уровня сывороточного кальция и фосфора, которое, в свою очередь, увеличивает уровень 1,25-D. Пониженное содержание кальция увеличивает содержание ПТГ.

ПТГ и 1,25-D обеспечивают основной контроль над содержанием кальция в сыворотке крови. Основное действие 1,25-D-гормона состоит в увеличении кишечной абсорбции кальция. Как ПТГ, так и 1,25-D, увеличивают резорбцию кости путём увеличения активности остеокластов. Так как остеокласты не имеют известных рецепторов к любому из гормонов, то ПТГ и 1,25-D стимулируют активность остеокластов опосредованно. ПТГ усиливает активность остеобластов, которые секретируют факторы, стимулирующие резорбцию кости остеокластами. 1,25-D способствует дифференциации остеокластов и увеличивает транспорт кальция из костей в кровь. Оба гормона способствуют нормальному костеобразованию путём воздействия на остеобласты, a 1,25-D поддерживает наличие необходимого кальций-фосфатного материала для нормальной минерализации кости. Кальцитонин тормозит резорбцию кости остеокластами, уменьшает реабсорбцию кальция почечными канальцами и может увеличивать активность остеобластов. Эстрогены ингибируют резорбцию кости, увеличивают рост кости и незначительно снижают уровень кальция в сыворотке.

Содержание:

• ВВЕДЕНИЕ
• Глава I. РОЛЬ КАЛЬЦИЯ В ЖИЗНИ ОРГАНИЗМА
•            1.1. Гомеостаз кальция
•            1.2. Основные факторы, определяющие гомеостаз сывороточного кальция
• Глава II. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ
• Глава III. ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЙ
• Глава IV. ОБЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
• Глава V. ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЙ
• Глава VI. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЙ
• Глава VII. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ